咏芳（赵子琪 饰）和依楠（刘芸 饰）是情同手足的姐妹，不幸的是，由于两人父母婚姻的破裂，这对姐妹在很小的时候就被迫分离，天各一方。依楠和母亲来到了南京，在这里，母亲开始了第二段婚姻，继父对依楠非常的好，依楠在关怀之中健康的长大。 　　相比妹妹，咏芳就没这么幸运了，咏芳的父亲是一名刑警，整日忙于工作之中，根本就没有时间照顾和关心咏芳，一直以来，咏芳都在孤独寂寞之中生活。十九岁那一年，父亲不幸因公牺牲了，临死之前，他将咏芳托付给了刑警队副队长任淑娟（李野萍 饰）照顾。

早年丧夫的田母（余敏贞饰），历尽苦难，饱经沧桑，直至儿孙绕膝、四世同堂。 然而，众多亲戚隔三差五地登门造访，在田家平静的生活中激起片片涟漪。引发了一连串耐人寻味的悲喜故事。如姐妹之间的遗产之争、六舅偷车事件、表弟的乞丐帮、父子的婚外情、弟弟的离同居、奶奶寻亲的苦涩，女婿的捐肾风波等等。送走了房客之后，田教授（谢钢饰）家好生安静了一阵子，直到田教授目睹了一场车祸——肇事逃逸的男子正是自己连襟的弟弟张德新，而被撞的老人则是妻子堂弟刘天伟（黄渤饰）的老丈人。田教授毅然揭露车祸真相，从而被张德新记恨，最终被阴谋陷害剥夺了上课的权力，无奈之下只好退休。此时，田教授的母亲因思念曾经送人的女儿，整日以泪洗面，而田教授儿子思文（何建泽饰）的客户于娜，却以生意为借口，赤裸裸地向思文表白，搅得田家不得安宁，她正是田教授母亲的外孙女，误认为田家当初抛弃了自己的母亲，心生怨...

刘三好（佘诗曼 饰）本是官宦之后，不幸其父在权力更替过程中成了牺牲品，三好与其母江采琼（田蕊妮 饰）以及奴婢姚金铃（杨怡 饰）被纳入宫中最婢女，江采琼有家传的手艺在司珍房中工作。一次江采琼为皇后制作的凤凰珠钗竟出现了“凤凰泣血”的不吉之象被革职并处以杖刑，最终重病而亡，临终前叮嘱女儿要“做好事、说好话、存好心”。刘三好和姚金铃在宫中相依为命，都在尚宫局任职。然而在皇宫的尔虞我诈中，姚金铃野心越来越大，一而再再而三的陷害三好。与之相反，三好始终铭记着母亲的遗嘱，即便在人心叵测的皇宫中，依旧“做好事、说好话、存好心”。分道扬镳的二人最终换来什么样的结局呢？

深受幕学大师兼养父戴有恭(刘家辉)的提携，足智多谋的周炳(马国明)因利成便加入官场的幕僚行列，不过他择善固执，不屑幕僚间的种种陋习，终日投闲置散，更不时上酒馆打发时间风花雪月，迷上善解人意的酒馆老板庄小娴(唐宁)，惹起醋坛子正妻赵玉卿(徐子珊)日夜发飊，对他穷追猛打。　　有恭顾念周炳，推荐他为新官沉君博(高钧贤)作幕僚，二人经过磨合，由心生猜忌而渐成患难兄弟，但周炳却无意间发现了恩师有恭正是君博的亲生父亲，见利忘义的君博为保仕途，竟利用玉卿的秘密身份借刀杀人，周炳始发现日夕共寝多年的发妻原是朝廷派来监视自己的密探。。

麦提爽（黄子华 饰）自小有商业头脑，发奋读书凭努力于美国史丹福完成MBA课程，与何问天成为合伙人，亦师亦友合作无间，成为美国商界叱咤风云的狙击手。但后因分歧导致问天醉酒驾驶跌入海中，事后，提爽黯然退出商界。但知问天的妻子佘慕莲（李绮红 饰）因而负债累累后决定回港照顾她。巧遇商界二世祖唐吉（许绍雄 饰），逐为他打工赚取报酬代慕莲还债。但他爱耍个性拒做上班族，导致收入不稳，日夜遭财务公司收帐员林淼淼（佘诗曼 饰）死缠烂打，两人尔虞我诈，你追我跑，遂成一对欢喜冤家。　　直至提爽遇上同母异父的弟弟安祖连（谢天华 饰），勾起当年被母亲抛夫弃子的惨痛回忆，突然性情大变，逐步向安家上下开始爆发，一向多计的淼淼也无所适从，看不清提爽的真实想法......

裁判法院法官高希敏（宣萱饰）升职，被调迁至北区裁判处。葛国光（陈锦鸿饰）一心照顾家庭，两人的交集越来越少。国光两个妹妹葛宝怡（唐诗咏饰）和葛宝贝（陈思齐饰）忙于事业学业早出晚归，母亲钟锭英（吕珊饰）生活上毫无寄托，国光就把母亲接到家中帮忙打理家务和照顾孩子。可母亲和妻子在生活细节上却相处不来，反而令希敏非常困扰。然而矛盾不止于此，两夫妻间的鸿沟日益渐深。而上天又跟希敏开了场玩笑，她并非高天（骆应钧饰）的亲生女儿。　　由香港电视广播有限公司推出的25集都市情感电视剧《老婆大人2》，是2005年版《老婆大人》的续集，此剧为2009无线节目精选第一季剧集之一。《老婆大人2》继续由宣萱和陈锦鸿主演，于2009年播出。